一種新的蛋白質(zhì)部分降解機(jī)制

　　 學(xué)術(shù)期刊Developmental Cell 6月6日在線發(fā)表了上海生科院生化與細(xì)胞所趙允研究組、張雷研究組關(guān)于Ter94復(fù)合物選擇K11連接形式泛素化修飾的Ci蛋白被蛋白酶體部分降解的研究成果。該工作與加拿大多倫多大學(xué)Chi-chung Hui教授合作完成。

　　蛋白質(zhì)的泛素化降解作為一個(gè)重要的調(diào)控機(jī)制參與了細(xì)胞內(nèi)的多種生命活動(dòng)。在這個(gè)過(guò)程中，蛋白質(zhì)本身會(huì)被加上一種叫做泛素（ubiquitin）的小分子修飾，形成泛素鏈，從而作為標(biāo)簽被蛋白酶體（proteasome）識(shí)別降解。

　　除了蛋白質(zhì)的*降解，人們發(fā)現(xiàn)有部分蛋白會(huì)通過(guò)泛素化-蛋白酶體系統(tǒng)發(fā)生部分降解，生成一種具有生物學(xué)功能的截短形式的蛋白質(zhì)片段。其中zui典型的例子是Ci/Gli家族的一類蛋白質(zhì)，它們作為一種直接結(jié)合DNA的轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)了與癌癥密切相關(guān)的Hedgehog信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活性。全長(zhǎng)的Ci/Gli蛋白能激活Hedgehog通路，而截短的Ci/Gli蛋白則發(fā)揮相反的抑制功能。近年來(lái)，人們對(duì)于Ci/Gli蛋白的部分降解進(jìn)行了大量的研究，但對(duì)于蛋白酶體選擇實(shí)現(xiàn)部分降解的分子機(jī)制仍不清楚。

　　博士研究生張召在趙允、張雷研究員的指導(dǎo)下，利用果蠅這種模式生物對(duì)Ci/Gli蛋白的部分降解機(jī)制進(jìn)行了系統(tǒng)的研究。研究發(fā)現(xiàn)，雖然已有報(bào)道Ci蛋白會(huì)被Cul1-Slimb和Cul3-Hib兩種不同的E3泛素連接酶（E3 ligase）識(shí)別，但形成的泛素鏈?zhǔn)遣煌?。Cul1-Slimb能在Ci蛋白上特異地形成一種K11連接形式的泛素鏈，這與傳統(tǒng)的K48連接形式泛素鏈介導(dǎo)的降解是不同的。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，Ter94/p97蛋白復(fù)合物作為一種ATP水解酶（ATPase）也特異性參與了Ci蛋白的部分降解。Ter94/p97蛋白復(fù)合物能識(shí)別K11連接形式的泛素鏈，將K11泛素化的Ci選擇投遞至蛋白酶體，發(fā)生部分降解。

　　該發(fā)現(xiàn)揭示了Ter94/p97和K11連接形式的泛素鏈在蛋白質(zhì)部分降解過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用，也為Gli異常激活所導(dǎo)致的癌癥治療提供了潛在的藥物靶點(diǎn)。

　　該項(xiàng)研究工作得到了國(guó)家科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委以及中國(guó)科學(xué)院的經(jīng)費(fèi)支持。